PS-PEG（聚苯乙烯 - 聚乙二醇）作為典型的兩親性嵌段共聚物（疏水段為 PS，親水段為 PEG），其膠束制備依賴于 “疏水相互作用驅(qū)動(dòng)自組裝" 原理 —— 通過(guò)改變?nèi)軇┉h(huán)境或施加外力，使疏水的 PS 段聚集形成核，親水的 PEG 段伸展形成殼，最終形成核 - 殼結(jié)構(gòu)膠束。以下是其主流制備方法的詳細(xì)介紹，包括原理、操作步驟、優(yōu)缺點(diǎn)及適用場(chǎng)景：

一、溶劑置換法（Solvent Displacement Method）

原理

利用 PS-PEG 在良溶劑（能同時(shí)溶解疏水段和親水段，如 N,N - 二甲基甲酰胺 DMF、四氫呋喃 THF）中溶解，向體系中緩慢加入不良溶劑（僅溶解 PEG 親水段，不溶解 PS 疏水段，如水、緩沖液），PS 段因溶解度驟降發(fā)生疏水聚集，PEG 段則因親水性伸展形成殼層，自組裝為膠束。

操作步驟

溶解聚合物：將 PS-PEG 粉末溶于良溶劑（如 THF）中，攪拌至溶解，形成透明的聚合物溶液（濃度通常為 1-10 mg/mL）。

緩慢加不良溶劑：在室溫或冰?。ū苊馊軇]發(fā)過(guò)快）下，用注射器或蠕動(dòng)泵將去離子水 / 緩沖液緩慢滴入聚合物溶液中（滴速通常為 0.1-1 mL/min），過(guò)程中溶液會(huì)逐漸從透明變?yōu)檩p微乳濁（膠束形成的標(biāo)志）。

去除良溶劑：通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)（適用于低沸點(diǎn)良溶劑如 THF）或透析（截留分子量需小于 PEG 段分子量，如 PEG 分子量 5kDa 則選 3.5kDa 透析袋）去除體系中的良溶劑，最終得到 aqueous 膠束溶液。

過(guò)濾 / 表征：用 0.22 μm 濾膜過(guò)濾去除可能的大聚集體，通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射（DLS）、透射電鏡（TEM）表征膠束粒徑和形貌。

優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：操作溫和（無(wú)需高溫 / 高壓）、膠束粒徑均一（PDI 通常 < 0.2）、無(wú)表面活性劑殘留（純聚合物自組裝）。

缺點(diǎn)：良溶劑去除過(guò)程耗時(shí)（透析需數(shù)小時(shí)至 1 天）、不適用于高濃度聚合物體系（易團(tuán)聚）。

適用場(chǎng)景

實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備、對(duì)膠束分散性要求高的場(chǎng)景（如藥物載體、納米反應(yīng)器）。

二、透析法（Dialysis Method）

原理

與溶劑置換法核心邏輯一致，但 “溶劑交換" 通過(guò)半透膜透析實(shí)現(xiàn)：先將 PS-PEG 溶于良溶劑，再將溶液裝入透析袋，置于大量不良溶劑（水）中；通過(guò)滲透壓驅(qū)動(dòng)，良溶劑逐漸擴(kuò)散到透析外液，PS 段在袋內(nèi)聚集形成膠束，最終得到純 aqueous 膠束溶液。

操作步驟

聚合物溶解：將 PS-PEG 溶于良溶劑（如 DMF、二甲基亞砜 DMSO），配成 5-20 mg/mL 的溶液，超聲 10-15 min 確保無(wú)團(tuán)聚。

裝袋透析：將聚合物溶液轉(zhuǎn)移至預(yù)處理好的透析袋（提前用去離子水煮 30 min 去除雜質(zhì)），扎緊袋口后放入裝有去離子水的燒杯中，磁力攪拌。

更換外液：每隔 2-4 h 更換一次外液（共更換 3-5 次），通過(guò)高效液相色譜（HPLC）或折射率檢測(cè)確認(rèn)外液中無(wú)殘留良溶劑。

收集與純化：取出透析袋內(nèi)溶液，離心（3000-5000 rpm，10 min）或過(guò)濾去除少量大顆粒，得到膠束溶液。

優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：溶劑交換更干凈（避免旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)導(dǎo)致的膠束濃縮團(tuán)聚）、可精準(zhǔn)控制溶劑交換速率（通過(guò)外液體積和更換頻率）。

缺點(diǎn)：耗時(shí)更長(zhǎng)（總透析時(shí)間通常 > 12 h）、膠束濃度較低（受透析袋內(nèi)溶液體積限制）。

適用場(chǎng)景

良溶劑沸點(diǎn)較高（如 DMSO，沸點(diǎn) 189℃，不適合旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)）、需嚴(yán)格控制膠束形成過(guò)程的場(chǎng)景。

三、乳化溶劑揮發(fā)法（Emulsification-Solvent Evaporation Method）

原理

將 PS-PEG 的良溶劑溶液（油相）與不良溶劑（水相）混合，通過(guò)超聲或攪拌形成水包油（O/W）乳液；PS-PEG 的疏水段（PS）在油相液滴內(nèi)聚集，親水段（PEG）朝向水相；隨后通過(guò)攪拌或減壓揮發(fā)去除油相中的良溶劑，液滴逐漸收縮并固化為膠束核，最終形成穩(wěn)定的 aqueous 膠束。

操作步驟

油相制備：將 PS-PEG 溶于揮發(fā)性良溶劑（如二氯甲烷 DCM、氯仿，沸點(diǎn)低易揮發(fā)），配成 10-30 mg/mL 的油相溶液。

乳液制備：將油相緩慢加入到過(guò)量水相（去離子水或含少量乳化劑，如吐溫 80，可增強(qiáng)乳液穩(wěn)定性）中，在冰浴下超聲（功率 100-300 W，時(shí)間 5-15 min）或高速攪拌（10000-15000 rpm），形成乳白色 O/W 乳液。

溶劑揮發(fā)：將乳液置于通風(fēng)櫥中，室溫?cái)嚢?4-8 h（或減壓攪拌 1-2 h），使油相溶劑揮發(fā)；過(guò)程中乳液會(huì)逐漸從乳白色變?yōu)榘胪该鳎z束形成）。

純化：離心（8000-10000 rpm，15 min）去除未組裝的聚合物和乳化劑，上清液即為膠束溶液。

優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：制備效率高（溶劑揮發(fā)快）、可規(guī)?；苽洌ㄟm合克級(jí)以上）、可同時(shí)包載疏水藥物（將藥物溶于油相即可同步封裝）。

缺點(diǎn)：可能殘留少量乳化劑（需多次離心純化）、膠束粒徑分布較寬（PDI 可能 > 0.3，受乳液均勻性影響）。

適用場(chǎng)景

工業(yè)中試 / 規(guī)模化制備、需負(fù)載疏水功能分子（如藥物、染料、量子點(diǎn)）的膠束體系。

四、薄膜水化法（Film Hydration Method，又稱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) - 水化法）

原理

先將 PS-PEG 溶于揮發(fā)性良溶劑，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使聚合物在燒瓶?jī)?nèi)壁形成均勻薄膜（PS 和 PEG 均勻分布）；再向燒瓶中加入不良溶劑（水 / 緩沖液），振蕩或攪拌使薄膜水化，PS 段聚集形成核，PEG 段水化形成殼，自組裝為膠束。

操作步驟

制備聚合物薄膜：將 PS-PEG 溶于氯仿、DCM 等良溶劑，轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶；在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上（30-40℃，真空度 0.08-0.1 MPa）旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 10-20 min，使溶劑揮發(fā)，燒瓶?jī)?nèi)壁形成無(wú)色透明的聚合物薄膜。

薄膜水化：向燒瓶中加入預(yù)熱至 30-40℃的去離子水（水體積需覆蓋薄膜），密封后振蕩（或磁力攪拌）30-60 min，直至薄膜溶解并形成乳濁液。

超聲與純化：將乳濁液超聲（50-100 W，5 min）分散，通過(guò) 0.45 μm 濾膜過(guò)濾去除未水化的薄膜碎片，得到均一的膠束溶液。

優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單（無(wú)需復(fù)雜滴加或透析步驟）、薄膜水化均勻（膠束粒徑可控）、可用于 PS-PEG 與其他疏水材料的共組裝（如加入磷脂改善生物相容性）。

缺點(diǎn)：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)時(shí)易出現(xiàn)薄膜 “結(jié)塊"（需控制溶劑揮發(fā)速率）、水化過(guò)程可能存在局部濃度過(guò)高（需充分振蕩）。

適用場(chǎng)景

實(shí)驗(yàn)室快速制備、需與其他兩親性分子（如磷脂、膽固醇）共組裝的復(fù)合膠束體系。

五、關(guān)鍵影響因素與優(yōu)化建議

無(wú)論選擇哪種方法，PS-PEG 膠束的粒徑、分散性和穩(wěn)定性均受以下因素影響，需針對(duì)性優(yōu)化：

PS/PEG 嵌段比例：

PS 段越長(zhǎng)（疏水作用越強(qiáng)），膠束核越大，整體粒徑越大；

PEG 段越長(zhǎng)（親水作用越強(qiáng)），膠束殼越厚，分散性越好（PEG 可抑制團(tuán)聚）。

例：PS?????-PEG????（PS:PEG=2:1）比 PS????-PEG?????（1:2）形成的膠束粒徑更大。

聚合物濃度：

濃度過(guò)低（<1 mg/mL）：疏水作用不足，難以形成穩(wěn)定膠束；

濃度過(guò)高（>20 mg/mL）：易發(fā)生膠束團(tuán)聚，PDI 增大。

建議起始濃度控制在 5-10 mg/mL。

溶劑選擇：

良溶劑需同時(shí)溶解 PS 和 PEG（如 THF、DCM、DMF），避免使用僅溶解單一嵌段的溶劑；

不良溶劑需與良溶劑互溶（如水與 THF、DCM 互溶），確保溶劑交換充分。

制備溫度：

低溫（如冰?。簻p緩溶劑揮發(fā) / 擴(kuò)散速率，膠束形成更均勻（適合溶劑置換法、乳化法）；

中溫（30-40℃）：促進(jìn)薄膜水化（適合薄膜水化法），但溫度過(guò)高（>50℃）可能導(dǎo)致 PEG 段變性。